上海专家绘就我国结直肠癌基因变异图谱,有望优化靶向和免疫治疗方案 热资讯
复旦大学附属肿瘤医院近日传出消息:该院大肠外一科徐烨教授联合精准肿瘤中心胡欣教授,成功绘制出迄今国内最大规模的结直肠癌基因组变异图谱,揭示了中国人群结直肠癌基因组变异特征,并鉴定出其中可精准预测结直肠癌靶向治疗和免疫治疗疗效的基因组标志物,为结直肠癌的基础临床转化拓宽了思路。相关研究成果刊于国际权威学术期刊《胃肠病学》。
(资料图片仅供参考)
结直肠癌是严重威胁我国居民生命健康的恶性疾病。随着居民生活方式的变化和健康筛查意识的提升,我国结直肠癌发病人数越来越多。徐烨说,高化疗耐受、高复发转移率仍是阻碍结直肠癌患者获得长期生存的瓶颈,约20-25%的患者在初诊时即伴随转移,另有30%的i-iii期和65%的iv期患者出现复发或二次转移。
由于结直肠癌复杂的分子发病机制,致使其具有高度的肿瘤异质性。寻找结直肠癌个体化肿瘤靶标,探索精准治疗具有重要临床转化价值。
记者了解到,目前以分子免疫治疗、靶向治疗等治疗方式为代表的精准策略已经在结直肠癌研究领域广泛开展。然而,当前相关治疗标准和治疗指南绝大多数参考人群为西方群体,基于中国人群的结直肠癌基因组变异特征图谱处于空白。
徐烨教授联合胡欣教授开展基于中国人群的大规模结直肠癌特异性多基因检测队列研究。研究基于中国人群结直肠肿瘤前瞻性队列,纳入869例结直肠癌患者,其中包括586例早期、283例晚期结直肠癌。团队利用887基因panel测序,绘制体系和胚系变异图谱,描述了中国人群结直肠癌临床病理和基因组变异特征。据悉,这也是迄今国内最大规模的结直肠癌前瞻性靶向测序平台和临床样本队列。
基因图谱显示:结直肠癌体系变异方面,突变频率前三位分别为tp53(72%)、apc(63%)和kras(42%),癌症信号通路突变图谱与高加索人群相比差异较大,呈现出中国结直肠癌患者群体的独有特征。
胚系变异方面,4.6%的患者携带dna损伤修复通路相关的明确致病或可能致病性胚系突变,其中27.5%易感基因携带者发生因杂合性缺失或双等位基因变异导致的“二次打击”事件。
研究结果还表明,braf和rbm10单基因驱动突变是转移性结直肠癌较短无进展生存期的独立预后因素,体外实验发现rbm10表达缺失促进肿瘤细胞增殖、迁移并抑制凋亡。胡欣说,“这可能是导致结直肠癌复发转移的诱因之一。”
整个研究中,基因组变异互作网络分析共获得65个共现和106个互斥潜在功能依赖性事件,其中kras/amer1和kras/apc共现突变可加速药物代谢,导致化疗敏感性较差,临床获益有限。
团队发现:联合基因组标志物可优化免疫治疗疗效预测,且这种预测在本中心免疫检查点抑制剂治疗队列中得到验证。徐烨说,这一发现提示可以据此优化预测免疫治疗疗效的基因组标志物,更精准识别获益人群,为广大结直肠癌患者的精准诊疗提供新希望。
论文的共同第一作者为复旦大学附属肿瘤医院国琳玮博士、王云锦博士和杨闻箫硕士。
本文作者:顾泳
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